Az MTA kutatócsoportja több ezer személy génállományának, és az őket érő stressz mértékének elemzésével kimutatta, hogy a galanin nevű agyi neuropeptidet és receptorait kódoló gének is szerepet játszanak a depresszió kialakulásában.
Az MTA-SE Neuropszichofarmakológiai és Neurokémiai Kutatócsoportjának eredményét – amely új, hatékonyabb gyógyszerek fejlesztéséhez is támpontul szolgálhat – az Amerikai Tudományos Akadémia folyóirata (PNAS) közölte.
Az Európai Unió felmérése szerint az egészségügyi kiadások közül a legnagyobb terhet a társadalomnak a központi idegrendszer betegségei jelentik. Ezen belül a hangulatzavaroké, elsősorban a tartós lehangolt érzelmi állapotot okozó, úgynevezett unipoláris depresszióé a vezető szerep, amely az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzése szerint 2030-ra világviszonylatban is a lista élére kerül, megelőzve többek között a szívinfarktust és a közlekedési balesetek költségeit is. Előfordulása a lakosság körében körülbelül 15%, azaz átlagosan minden ötödik-hatodik ember hangulata – élete során legalább egy időszakban - oly mértékben romlik, hogy a klinikai depresszió súlyosságát is eléri. A kérdéskörnek szomorú aktualitást ad a gazdasági válság, amely – mint környezeti hatás – tovább súlyosbította a helyzetet, így például Európában megtorpant az öngyilkosságok számának évtizedek óta tapasztalható csökkenése.
Noha a depresszió terápiájában viszonylag hatékony gyógyszerek állnak rendelkezésünkre, az első antidepresszáns-kezelés után a betegeknek csupán 50 százaléka mutat javulást, és azt is csak hetekkel a kezelés megkezdése után. „Ennek tükrében meglepő, hogy az új antidepresszív gyógyszerek is zömében ugyanazt a neurokémiai útvonalat célozzák meg, hasonló mechanizmussal fejtik ki hatásukat. Nevezetesen a monoaminok (szerotonin, noradrenalin, dopamin) idegsejtekbe történő visszavételét vagy egyes receptorait gátolják, éppúgy, mint az évtizedek óta használatban lévők" – jellemezte az elérhető készítményeket Bagdy György, az MTA doktora. A Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézetében működő munkacsoportja a Nemzeti Agykutatási Program keretében dolgozik – amelynek indulását a közelmúltban jelentették be az Akadémián –, kutatásaik középpontjában új hatásmechanizmusú, a jelenlegitől eltérő támadáspontú antidepresszív gyógyszerek kifejlesztése áll.
„A központi idegrendszeri betegségekre általában jellemző, hogy az állatkísérletes modellekben kitűnően működő, új hatásmechanizmusú molekulák emberben igen gyakran hatástalanok" – mutatott rá Bagdy György. A most közzétett eredményhez vezető kutatásban a szakemberek az úgynevezett „from bedside to bench to bedside" stratégiát alkalmazták – azaz humán klinikai eredményekből indultak ki, ugyanakkor arra törekedtek, hogy a laboratóriumi eredmények minél előbb felhasználhatók legyenek a gyógyításban. A kutatás során kétezer-ötszáz hazai és manchesteri személy génmintáját, élet-stressz előzményeit, depresszióval és szorongással kapcsolatos tüneteit és háttéradatait vették fel és elemezték. (A munkát az EU által támogatott NEWMOOD konzorcium keretében kezdték meg.)
„Szinte elállt a lélegzetem, amikor megláttam új, előzetes eredményeinket. Azonnal megmutattam őket Juhász Gabriella neurológus munkatársamnak, és a csoport munkáját átállítottam ezekre az elemzésekre" – idézte fel a közelmúlt eseményeit Bagdy György, a munkacsoport vezetője. Az új eredmények a galaninnak, az emberben 30 aminosavból álló kicsi neuropeptidnek a depresszió kialakulásában játszott szerepére utaltak.
A galanin az agy számos területén – egy aktiváló és két gátló receptoron keresztül – fejti ki hatását. A neuropeptid és receptorai a hangulat és az érzelmek szabályozásában kulcsfontosságú limbikus, valamint a noradrenerg és a szerotonerg rendszerben egyaránt megtalálhatóak. Érdekes és a további kutatás szempontjából is fontos, hogy ezeknek a fehérjéknek a mennyisége és eloszlása emberben és patkányban eltérő.
„Eredményeink közül a legizgalmasabb, hogy a galanin és három receptorának génvariációi, amelyek egyébként a genomban egymástól távol, eltérő kromoszómákon találhatóak, egyaránt összefüggést mutatnak a depresszió kialakulásával, de csak azoknál a személyeknél, akik korábban súlyos stresszt éltek át. Külön vizsgáltuk a gyermekkor és az elmúlt egy év súlyos negatív életeseményeinek hatását. Az előbbivel a galanin-1-es receptor, az utóbbival a galanin-2-es és 3-as receptor génvariációi (SNP és haplotípus) mutatnak szorosabb kapcsolatot. A galaninrendszer négy tagjának génje együtt, az 1-es és 2-es receptorának génje pedig külön-külön is jelentősebb szerepet játszik a depresszió kialakulásában, mint a szerotonintranszporter gén közismert funkcionális polimorfizmusa (a lakosság körében gyakran előforduló, a fehérje termelődését lényegesen befolyásoló variánsa), az 5-HTTLPR. Ez azért is bír nagy jelentőséggel, mert jelenleg a depresszió és a szorongásos zavarok kezelésére alkalmazott gyógyszerek többsége éppen a szerotonintranszporter fehérje gátlásán keresztül fejti ki terápiás hatását. A galanin receptorai tehát ígéretes új gyógyszercélpontok" – fejtette ki a professzor.
Az eredmények a genomikai vizsgálatok kurrens, nem hipotézisen alapuló módja, az úgynevezett genome-wide association study (GWAS) módszertanához is alapvető új információval szolgálnak. Bár korábbi vizsgálatok alapján tudjuk, hogy a depresszió kialakulásáért mintegy 35-40%-ban örökletes faktorok felelősek, a napjainkig végzett legátfogóbb genetikai vizsgálat – amelyben több mint 9000 depressziós beteg genetikai mintáit vetették össze egészséges kontrollszemélyekéivel, és a teljes emberi génállományban több mint 1,2 millió variánst vizsgáltak – a depresszió kialakulásának pusztán 0,6%-át tudta magyarázni e genetikai variánsok együttes hatásával. A kutatás során azonban nem vették figyelembe a környezeti hatásokat, pedig ismeretes, hogy a depresszió kialakulásában meghatározó a szerepük. „Eredményeink fontosságára utal, hogy a galaningének és kölcsönhatásuk a környezeti stresszel, mint például a gyermekkori vagy a közelmúltbeli negatív életeseményekkel nagyobb arányban magyarázzák a depresszió formáinak kialakulását (kombinált fenotípus, 1,7-3,9%), mint a fent említett milliónyi genetikai variáns összesen" – magyarázta Juhász Gabriella.
A vizsgálatok újszerűsége többek közt abban rejlik, hogy a nagy és heterogén adattömeg elemzésére rendszeralapú megközelítést fejlesztettek ki és alkalmaztak. A Bayes-háló alapú, modellátlagoláson nyugvó, számításintenzív módszertan az adatok integrált statisztikai elemzését teszi lehetővé. A munkának ezt a részét – amelynek módszerét a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék Számítógépes Orvosbiológiai Munkacsoportjában dolgozták ki – a csoport két bioinformatikusa, Antal Péter és Hullám Gábor végezte.
Az Európai Unió felmérése szerint az egészségügyi kiadások közül a legnagyobb terhet a társadalomnak a központi idegrendszer betegségei jelentik. Ezen belül a hangulatzavaroké, elsősorban a tartós lehangolt érzelmi állapotot okozó, úgynevezett unipoláris depresszióé a vezető szerep, amely az Egészségügyi Világszervezet (WHO) előrejelzése szerint 2030-ra világviszonylatban is a lista élére kerül, megelőzve többek között a szívinfarktust és a közlekedési balesetek költségeit is. Előfordulása a lakosság körében körülbelül 15%, azaz átlagosan minden ötödik-hatodik ember hangulata – élete során legalább egy időszakban - oly mértékben romlik, hogy a klinikai depresszió súlyosságát is eléri. A kérdéskörnek szomorú aktualitást ad a gazdasági válság, amely – mint környezeti hatás – tovább súlyosbította a helyzetet, így például Európában megtorpant az öngyilkosságok számának évtizedek óta tapasztalható csökkenése.
Noha a depresszió terápiájában viszonylag hatékony gyógyszerek állnak rendelkezésünkre, az első antidepresszáns-kezelés után a betegeknek csupán 50 százaléka mutat javulást, és azt is csak hetekkel a kezelés megkezdése után. „Ennek tükrében meglepő, hogy az új antidepresszív gyógyszerek is zömében ugyanazt a neurokémiai útvonalat célozzák meg, hasonló mechanizmussal fejtik ki hatásukat. Nevezetesen a monoaminok (szerotonin, noradrenalin, dopamin) idegsejtekbe történő visszavételét vagy egyes receptorait gátolják, éppúgy, mint az évtizedek óta használatban lévők" – jellemezte az elérhető készítményeket Bagdy György, az MTA doktora. A Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézetében működő munkacsoportja a Nemzeti Agykutatási Program keretében dolgozik – amelynek indulását a közelmúltban jelentették be az Akadémián –, kutatásaik középpontjában új hatásmechanizmusú, a jelenlegitől eltérő támadáspontú antidepresszív gyógyszerek kifejlesztése áll.
„A központi idegrendszeri betegségekre általában jellemző, hogy az állatkísérletes modellekben kitűnően működő, új hatásmechanizmusú molekulák emberben igen gyakran hatástalanok" – mutatott rá Bagdy György. A most közzétett eredményhez vezető kutatásban a szakemberek az úgynevezett „from bedside to bench to bedside" stratégiát alkalmazták – azaz humán klinikai eredményekből indultak ki, ugyanakkor arra törekedtek, hogy a laboratóriumi eredmények minél előbb felhasználhatók legyenek a gyógyításban. A kutatás során kétezer-ötszáz hazai és manchesteri személy génmintáját, élet-stressz előzményeit, depresszióval és szorongással kapcsolatos tüneteit és háttéradatait vették fel és elemezték. (A munkát az EU által támogatott NEWMOOD konzorcium keretében kezdték meg.)
„Szinte elállt a lélegzetem, amikor megláttam új, előzetes eredményeinket. Azonnal megmutattam őket Juhász Gabriella neurológus munkatársamnak, és a csoport munkáját átállítottam ezekre az elemzésekre" – idézte fel a közelmúlt eseményeit Bagdy György, a munkacsoport vezetője. Az új eredmények a galaninnak, az emberben 30 aminosavból álló kicsi neuropeptidnek a depresszió kialakulásában játszott szerepére utaltak.
A galanin az agy számos területén – egy aktiváló és két gátló receptoron keresztül – fejti ki hatását. A neuropeptid és receptorai a hangulat és az érzelmek szabályozásában kulcsfontosságú limbikus, valamint a noradrenerg és a szerotonerg rendszerben egyaránt megtalálhatóak. Érdekes és a további kutatás szempontjából is fontos, hogy ezeknek a fehérjéknek a mennyisége és eloszlása emberben és patkányban eltérő.
„Eredményeink közül a legizgalmasabb, hogy a galanin és három receptorának génvariációi, amelyek egyébként a genomban egymástól távol, eltérő kromoszómákon találhatóak, egyaránt összefüggést mutatnak a depresszió kialakulásával, de csak azoknál a személyeknél, akik korábban súlyos stresszt éltek át. Külön vizsgáltuk a gyermekkor és az elmúlt egy év súlyos negatív életeseményeinek hatását. Az előbbivel a galanin-1-es receptor, az utóbbival a galanin-2-es és 3-as receptor génvariációi (SNP és haplotípus) mutatnak szorosabb kapcsolatot. A galaninrendszer négy tagjának génje együtt, az 1-es és 2-es receptorának génje pedig külön-külön is jelentősebb szerepet játszik a depresszió kialakulásában, mint a szerotonintranszporter gén közismert funkcionális polimorfizmusa (a lakosság körében gyakran előforduló, a fehérje termelődését lényegesen befolyásoló variánsa), az 5-HTTLPR. Ez azért is bír nagy jelentőséggel, mert jelenleg a depresszió és a szorongásos zavarok kezelésére alkalmazott gyógyszerek többsége éppen a szerotonintranszporter fehérje gátlásán keresztül fejti ki terápiás hatását. A galanin receptorai tehát ígéretes új gyógyszercélpontok" – fejtette ki a professzor.
Az eredmények a genomikai vizsgálatok kurrens, nem hipotézisen alapuló módja, az úgynevezett genome-wide association study (GWAS) módszertanához is alapvető új információval szolgálnak. Bár korábbi vizsgálatok alapján tudjuk, hogy a depresszió kialakulásáért mintegy 35-40%-ban örökletes faktorok felelősek, a napjainkig végzett legátfogóbb genetikai vizsgálat – amelyben több mint 9000 depressziós beteg genetikai mintáit vetették össze egészséges kontrollszemélyekéivel, és a teljes emberi génállományban több mint 1,2 millió variánst vizsgáltak – a depresszió kialakulásának pusztán 0,6%-át tudta magyarázni e genetikai variánsok együttes hatásával. A kutatás során azonban nem vették figyelembe a környezeti hatásokat, pedig ismeretes, hogy a depresszió kialakulásában meghatározó a szerepük. „Eredményeink fontosságára utal, hogy a galaningének és kölcsönhatásuk a környezeti stresszel, mint például a gyermekkori vagy a közelmúltbeli negatív életeseményekkel nagyobb arányban magyarázzák a depresszió formáinak kialakulását (kombinált fenotípus, 1,7-3,9%), mint a fent említett milliónyi genetikai variáns összesen" – magyarázta Juhász Gabriella.
A vizsgálatok újszerűsége többek közt abban rejlik, hogy a nagy és heterogén adattömeg elemzésére rendszeralapú megközelítést fejlesztettek ki és alkalmaztak. A Bayes-háló alapú, modellátlagoláson nyugvó, számításintenzív módszertan az adatok integrált statisztikai elemzését teszi lehetővé. A munkának ezt a részét – amelynek módszerét a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék Számítógépes Orvosbiológiai Munkacsoportjában dolgozták ki – a csoport két bioinformatikusa, Antal Péter és Hullám Gábor végezte.
